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11月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Methods發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究院計(jì)算生物學(xué)研究所Andrew Teschendorff研究組的研究論文“Identification of differentially methylated cell types in epigenome-wide association studies”，報(bào)道了一種新的有助于識(shí)別與疾病相關(guān)的表觀遺傳通路的“CellDMC”統(tǒng)計(jì)算法，“破解”了表觀全基因組關(guān)聯(lián)分析中的關(guān)鍵難點(diǎn)。

DNA甲基化（DNAm）是DNA的共價(jià)修飾，其可以調(diào)節(jié)基因活性，并且易受到疾病風(fēng)險(xiǎn)因子的影響。表觀全基因組關(guān)聯(lián)分析（EWAS）的主要目標(biāo)是測(cè)量大量個(gè)體中全基因組DNA甲基化，鑒定與疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的DNA甲基化變化。然而，這一過(guò)程的主要障礙之一是細(xì)胞類型異質(zhì)性：EWAS所使用的組織是不同細(xì)胞類型的復(fù)雜混合物，每種細(xì)胞類型具有其特有的DNA甲基化譜，因此可能產(chǎn)生錯(cuò)誤的分析結(jié)論。到目前為止，尚無(wú)有效手段來(lái)確定驅(qū)使DNA甲基化發(fā)生變化的細(xì)胞類型和表觀遺傳通路。

在Andrew Teschendorff研究員的指導(dǎo)下，博士生鄭世杰等人開發(fā)了一種名為“CellDMC”的新型統(tǒng)計(jì)算法，該算法不僅能夠確定特定基因組位點(diǎn)的變化，而且能夠確定導(dǎo)致這些DNA甲基化變化的細(xì)胞類型。相較于當(dāng)前無(wú)法識(shí)別DNA甲基化變化的通用方法，這種算法對(duì)于DNA甲基化變化的識(shí)別靈敏度超過(guò)90%。隨后研究人員利用幾個(gè)真實(shí)EWAS數(shù)據(jù)進(jìn)行算法測(cè)試，結(jié)果表明類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的大量DNA甲基化變化發(fā)生于一種特定的血細(xì)胞亞型（B細(xì)胞），這種B細(xì)胞的改變?cè)谠摷膊〉陌l(fā)生機(jī)制中特別重要。在另一個(gè)測(cè)試中，該算法識(shí)別了暴露于煙霧致癌物質(zhì)的正常細(xì)胞和肺癌祖源細(xì)胞中的DNA甲基化變化，從而有助于將吸煙有關(guān)的表觀遺傳通路與肺癌進(jìn)行關(guān)聯(lián)。

值得一提的是，EWAS中有一些昂貴且難以實(shí)現(xiàn)的技術(shù)，如細(xì)胞分選技術(shù)，單細(xì)胞甲基化組測(cè)序技術(shù)。CellDMC可幫助EWAS的研究人員識(shí)別疾病相關(guān)細(xì)胞類型的改變，而無(wú)需使用這些技術(shù)。檢測(cè)疾病相關(guān)和疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的細(xì)胞類型改變的能力，對(duì)于鑒定和開發(fā)表觀遺傳疾病風(fēng)險(xiǎn)生物標(biāo)志物，以及實(shí)現(xiàn)P4醫(yī)學(xué)目標(biāo)具有重要意義。

上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)（31571359;?31771464; 31401120）和中國(guó)科學(xué)院的資助。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41592-018-0213-x

圖. CellDMC識(shí)別差異化甲基化的細(xì)胞類型