2019年5月24日，國際學(xué)術(shù)期刊Diabetes在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所詹麗杏研究組的研究成果“Polarity Protein AF6 Controls Hepatic Glucose Homeostasis and Insulin Sensitivity by Modulating IRS1/AKT Insulin Pathway in an SHP2-dependent Manner”。該研究發(fā)現(xiàn)極性蛋白AF6（afadin and MLLT4）能夠通過結(jié)合酪氨酸磷酸酶SHP2并且上調(diào)SHP2的活性從抑制IRS1/AKT通路，并證明糖尿病小鼠肝臟中敲減AF6蛋白表達可以有效提高胰島素敏感性并緩解胰島素抵抗。
2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）是一種慢性非傳染性疾病。快速城市化、不健康的飲食和日益久坐的生活方式造成T2D的發(fā)病率不斷升高。T2D表現(xiàn)為胰島素抵抗和高血糖，但迄今為止其發(fā)病機制尚未完全闡明。肝臟是機體重要的代謝器官，在維持血糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。肝臟糖代謝紊亂參與T2D的發(fā)生發(fā)展。深入了解肝臟糖代謝調(diào)控的分子機制不僅有助于揭示2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的致病機理，而且能為該病的治療提供新的靶標和思路。
極性蛋白AF6，又叫afadin或者MLLT4，是一種在進化上非常保守的F-actin結(jié)合蛋白，在胚胎和成人幾乎所有的組織中都有表達。AF6在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育、細胞極性的建立和維持、細胞的增殖和分化、腫瘤的發(fā)生發(fā)展等多種過程中都發(fā)揮著重要的作用，但是AF6在肝臟中的功能，以及AF6是否參與細胞代謝都知之甚少。
博士研究生戴騁等人在詹麗杏研究員的指導(dǎo)下，探討了極性蛋白AF6調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的新功能及作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)高脂飲食誘導(dǎo)和db/db小鼠這兩種糖尿病模型小鼠的肝臟中AF6的表達均顯著提高。研究組進一步構(gòu)建了AF6肝臟特異性敲除小鼠（AF6 LKO），證明AF6 LKO小鼠其血糖水平、葡萄糖耐受性、胰島素敏感性均有顯著改善。在肝原代細胞中發(fā)現(xiàn)，酪氨酸磷酸酶Src homology 2 domain-containing phosphatase 2（SHP2）是AF6的作用靶點，顯示AF6結(jié)合SHP2并促進其磷酸酶活性是肝臟胰島素信號通路的重要抑制信號。另一方面，SHP2的過表達有效阻斷AF6敲除引起的胰島素通路的活化以及小鼠的血糖表型，說明AF6能夠通過SHP2來抑制IRS1/AKT信號通路。體內(nèi)體外實驗均證明了肝臟過表達AF6能夠抑制胰島素通路重要成員IRS1，以及AKT和GSK3β等下游信號，由此我們確認了AF6過負荷與肝臟胰島素信號通路抑制相關(guān)分子機制。最后，在高脂飲食誘導(dǎo)的糖尿病小鼠和db/db小鼠肝臟中下調(diào)AF6能夠顯著改善高血糖和胰島素抵抗的癥狀。該研究發(fā)現(xiàn)了肝臟中極性蛋白AF6調(diào)控糖代謝穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的新功能和調(diào)控機制，為T2D的治療提供了新的思路，具有重要的理論意義和潛在的應(yīng)用價值。
該研究得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所樂穎影研究員和武漢大學(xué)劉勇教授的支持和幫助。該項目得到了國家科技部、國家自然科學(xué)基金委以及中科院藥物先導(dǎo)等項目的共同資助以及上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺的支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.2337/db18-0695
調(diào)控胰島素敏感性的工作機制
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