2020年4月1日，中國著名學術期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所計算生物學重點實驗室李海鵬研究組的研究論文“Accelerated evolution of an Lhx2 enhancer shapes mammalian social hierarchies”。文章首次發(fā)現(xiàn)了在包括哺乳類和鳥類的羊膜動物中，決定社會階層形成極為關鍵的PAS1-Lhx2體系，揭示了在演化過程中羊膜動物的社會性、社會階層的形成機制。
在豐富多彩的動物世界中，各種不同的社會體系幫助各種動物適應了極其廣泛的生態(tài)環(huán)境。那么這些社會性動物形成社會體系的特性是由基因決定的嗎？雖然多年來針對這一問題的研究很多，但至今對社會階層的遺傳決定因子依然知之甚少，并主要局限于社會性昆蟲。胎盤哺乳動物的祖先外表與鼩相似，據(jù)推測應為獨居生活，而現(xiàn)在胎盤哺乳動物中則存在有豐富的社會形態(tài)。因此在胎盤哺乳動物形成階段很可能存在由獨居到社會性生活的轉變，并且曾受到正選擇（即適應性進化）的作用。
此項研究開發(fā)了一個新的檢測正選擇方法，全基因組掃描結果顯示，正選擇作用最顯著的區(qū)間位于Lhx2基因上游的非編碼區(qū)，并被命名為PAS1，長度不到700bp。Lhx2基因是調控大腦發(fā)育的一個關鍵轉錄因子。后續(xù)的生物信息學分析、表觀遺傳學分析以及細胞水平、轉基因小鼠胚胎、轉基因雞胚等實驗均證明，PAS1是Lhx2基因的一個增強子，并且不同物種來源的PAS1可以差異性調控Lhx2基因的表達。在敲除增強子PAS1之后，小鼠完全喪失了形成社會階層的能力，揭示PAS1是形成社會階層所必須的。PAS1敲除小鼠也是全世界首個因為增強子缺失而導致無社會階層的小鼠品系。并且PAS1敲入小鼠模型表明，不同的PAS1等位基因可以決定小鼠自身所處的社會階層（圖1），并且突變PAS1可造成社會階層的反轉。因此PAS1-Lhx2體系對于羊膜動物社會階層的形成是極為關鍵的，此項研究首次揭示了社會階層是如何通過演化出現(xiàn)的。
這一研究也從另一個側面表明正選擇理論、遺傳學、發(fā)育生物學和神經(jīng)生物學相結合是非常重要的。自從摩根實驗室在果蠅中發(fā)現(xiàn)Lhx2以來，作為一個大腦發(fā)育關鍵調控因子，一百多年以來Lhx2獲得了無數(shù)的關注。這一研究首次發(fā)現(xiàn)Lhx2具有重要的社會行為和社會階層決定功能。
李海鵬研究組的王玉亭、戴光奕、顧知立和劉國鵬為文章第一作者。該工作得到了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心/生物化學與細胞生物學研究所景乃禾研究員、廣州大學唐珂教授、上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究員 和魏剛研究員、華東師范大學腦功能基因組學教育部重點實驗室潘逸萱副教授、神經(jīng)生物學研究所徐春研究員、上海市動物園劉群秀，以及其他許多研究組的合作支持。此研究得到了中國科學院B類先導專項“動物復雜性狀遺傳進化解析”以及國家自然科學基金委員會重大研究計劃“微進化過程的多基因作用機制”項目的資助。
附：由于胎盤哺乳動物和非胎盤哺乳動物的分歧發(fā)生在上億年前，具體演化過程不得而知。作者根據(jù)實驗結果推測，在胎盤哺乳動物形成階段，在PAS1出現(xiàn)一個和社會階層有關的有利突變，正選擇導致一個世代接一個世代，該突變的頻率持續(xù)增加，直至群體中所有的個體都帶有這個突變，正選擇過程終止。這類正選擇（適應性進化）過程多次重復，從而使得今天的胎盤哺乳動物具有復雜的社會性。針對公眾可能誤將實驗結果過度引申到人類社會的情況，作者特別聲明如下：依據(jù)PAS1敲除小鼠的實驗數(shù)據(jù)，一個直接推論是PAS1對人類社會也是極其重要的；但因為PAS1在人群中并不存在任何有利突變，所以這一研究不支持“人類社會階層可以遺傳”這一推論。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-0308-7
圖1 PAS1-Lhx2 體系調控羊膜動物社會階層形成的小鼠模型
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