2020年7月2日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿研究組與陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院江軍主任、南京醫(yī)科大學(xué)王曉明教授的合作研究論文“SETD2 Restricts Prostate Cancer Metastasis by Integrating EZH2 and AMPK Signaling Pathways”。該研究揭示H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2響應(yīng)外界能量信號(hào)調(diào)控EZH2表達(dá)水平，從而抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制。
前列腺癌是男性發(fā)病率最高的腫瘤，其中轉(zhuǎn)移性前列腺癌病人的預(yù)后極差，因此尋找促進(jìn)前列腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制具有重要的臨床意義。組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2作為哺乳動(dòng)物中主要的H3K36三甲基轉(zhuǎn)移酶，被發(fā)現(xiàn)在腎癌、膠質(zhì)瘤、結(jié)直腸癌、前列腺癌等多種腫瘤中存在突變，但SETD2的病理功能卻很不明確。此外，SETD2介導(dǎo)的H3K36me3水平與EZH2催化的H3K27me3水平在細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)互斥現(xiàn)象。但在腫瘤細(xì)胞內(nèi)H3K36me3及H3K27me3的互斥修飾如何實(shí)現(xiàn)有待進(jìn)一步探究。SETD2與EZH2之間是否存在主動(dòng)調(diào)控，其潛在的病理學(xué)意義更有待進(jìn)一步闡明。
研究人員利用小鼠模型及病人數(shù)據(jù)分析，揭示SETD2的缺失顯著促進(jìn)前列腺癌的遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移。闡明SETD2通過對(duì)EZH2 K735位點(diǎn)甲基化修飾促進(jìn)EZH2降解，防止細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高H3K27me3染色質(zhì)狀態(tài)，進(jìn)而抑制轉(zhuǎn)移性前列腺癌的形成的分子機(jī)制。EZH2缺失或K735R點(diǎn)突變小鼠模型表明SETD2缺失促進(jìn)前列腺癌進(jìn)展主要依賴于其對(duì)于EZH2甲基化修飾的調(diào)控。有趣的是，SETD2在腫瘤中存在R1523H熱點(diǎn)突變位點(diǎn)。該位點(diǎn)突變后可以抑制SETD2與EZH2相互作用進(jìn)而缺失EZH2的K735位點(diǎn)甲基化修飾。因此，該突變以不改變H3K36me3修飾的方式促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)AMPK-FOXO3信號(hào)通路可以感受胞外能量變化調(diào)控SETD2的表達(dá)水平。二甲雙胍激活A(yù)MPK-FOXO3-SETD2信號(hào)軸可以抑制EZH2高表達(dá)前列腺癌的進(jìn)展。
綜上所述，該研究揭示了SETD2可以響應(yīng)細(xì)胞外能量變化，通過非組蛋白甲基化修飾影響EZH2表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞內(nèi)組蛋白修飾狀態(tài)，進(jìn)而影響了前列腺癌的轉(zhuǎn)移。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生袁懷瑞、韓穎和汪學(xué)閣為該論文的共同第一作者，秦駿研究員、陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院江軍主任醫(yī)師、南京醫(yī)科大學(xué)王曉明教授為論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了中科院藥物所譚敏佳研究員、上海交通大學(xué)張健教授，李力教授的大力幫助。該研究還得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委及中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。（科技處）
原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2020.05.022
SETD2調(diào)控前列腺癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制示意圖
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