2021年3月4日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Immunity在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所肖意傳研究組與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所鄭明月研究員的合作研究論文“Cytoplasmic DNA sensing by KU complex in aged CD4+ T cell potentiates T cell activation and aging-related autoimmune inflammation”。該研究揭示KU復(fù)合物介導(dǎo)CD4+ T細(xì)胞中的DNA感知，進(jìn)而介導(dǎo)衰老相關(guān)自身免疫病的調(diào)控機(jī)制。
人口老齡化是我國(guó)乃至世界目前面臨的重大社會(huì)問題，隨著年齡的增大，正常機(jī)體會(huì)表現(xiàn)為衰老的狀態(tài)，而免疫系統(tǒng)的衰老是其中突出和重要的問題，其也是老年個(gè)體易發(fā)慢性炎癥與自身免疫病的重要原因。T細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫是機(jī)體誘發(fā)自身免疫性炎癥的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，雖然衰老引起的胸腺萎縮會(huì)導(dǎo)致初始T細(xì)胞輸出的減少，然而老年個(gè)體外周T細(xì)胞的數(shù)量并沒有減少，其原因是由于外周T細(xì)胞在衰老的狀態(tài)下會(huì)發(fā)生穩(wěn)態(tài)增殖與活化，然而，衰老誘導(dǎo)T細(xì)胞穩(wěn)態(tài)增殖進(jìn)而促進(jìn)自身免疫性炎癥發(fā)生發(fā)展的具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。
在本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在老年小鼠和人的CD4+ T細(xì)胞胞質(zhì)中存在DNA大量累積的現(xiàn)象，且這些積累的DNA會(huì)促進(jìn)TCR誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞的增殖與活化，說明T細(xì)胞自身會(huì)通過DNA感知而促進(jìn)其功能活化。接著通過質(zhì)譜結(jié)合免疫印跡技術(shù)篩選與T細(xì)胞中與細(xì)胞質(zhì)DNA結(jié)合的蛋白，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞中DNA并不與cGAS，而是與KU復(fù)合物進(jìn)行結(jié)合。如果利用小分子抑制劑STL127705阻斷KU復(fù)合物與DNA的結(jié)合，則顯著抑制了DNA誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞的增殖與活化，進(jìn)而緩解了老年小鼠自身免疫性炎癥的發(fā)生發(fā)展，說明DNA誘導(dǎo)的T細(xì)胞功能活化確實(shí)是通過KU復(fù)合物感知DNA介導(dǎo)的。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KU復(fù)合物在T細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中大量表達(dá)，其在CD4+ T細(xì)胞中識(shí)別DNA后可促進(jìn)DNA-PKcs的磷酸化激活，進(jìn)而介導(dǎo)ZAK的T169位點(diǎn)的磷酸化，活化的ZAK再通過磷酸化AKT激活下游mTOR通路，從而增強(qiáng)了CD4+ T細(xì)胞的增殖和活化。因此，CD4+ T細(xì)胞中KU復(fù)合物介導(dǎo)的DNA感知通路的激活是導(dǎo)致老年小鼠自身免疫性炎癥的發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制。
為了探索干預(yù)這一新發(fā)現(xiàn)的DNA感知通路進(jìn)而抑制衰老相關(guān)自身免疫性炎癥的治療策略，研究人員利用熱量限制（CR）或模擬間歇性進(jìn)食（FMD）處理老年小鼠，發(fā)現(xiàn)這兩種節(jié)食模式都能顯著地降低老年小鼠CD4+ T細(xì)胞的DNA損傷和細(xì)胞質(zhì)DNA累積，從而抑制了ZAK-T169位點(diǎn)的磷酸化以及下游AKT/mTOR信號(hào)的激活，最終抑制了CD4+ T細(xì)胞的活化和衰老相關(guān)自身免疫病癥狀。進(jìn)一步的，基于DNA感知通路中鑒定到的關(guān)鍵蛋白激酶ZAK，研究人員利用深度學(xué)習(xí)結(jié)合分子模擬的方法從大約13萬(wàn)個(gè)化合物庫(kù)中篩選獲得了可特異性抑制ZAK激酶活性的小分子化合物iZAK2，發(fā)現(xiàn)iZAK2可有效地抑制DNA誘導(dǎo)的CD4+ T細(xì)胞增殖活化，由此緩解了老年小鼠自身免疫病的病理癥狀。
綜上所述，該研究揭示了衰老CD4+ T細(xì)胞中不依賴于cGAS/STING的DNA感知信號(hào)通路，其可促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖并導(dǎo)致衰老相關(guān)自身免疫病的發(fā)生發(fā)展。進(jìn)一步研究和開發(fā)阻斷T細(xì)胞中DNA感知信號(hào)傳導(dǎo)的抑制劑可能有利于臨床治療衰老相關(guān)的自身免疫性疾病。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生王艷為該論文的第一作者，肖意傳研究員和鄭明月研究員為論文的共同通訊作者。這項(xiàng)工作得到了武漢大學(xué)舒紅兵教授和鐘波教授、國(guó)家蛋白質(zhì)中心（北京）李濤教授、浙江大學(xué)徐平龍教授、中科院上海巴斯德研究所肖暉研究員、同濟(jì)大學(xué)戈寶學(xué)教授以及西湖大學(xué)常興教授的大力支持與幫助。該研究還得到了科技部、國(guó)家自然科學(xué)基金委及中國(guó)科學(xué)院等項(xiàng)目的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
衰老CD4+ T細(xì)胞中DNA感知促進(jìn)其活化與自身免疫性炎癥的卡通與機(jī)制示意圖
文章鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(21)00069-8
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