2021年3月10日，國際學(xué)術(shù)期刊Redox Biology在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究組題為“Acetaldehyde Dehydrogenase 2 Regulates HMG-CoA Reductase Stability and Cholesterol Synthesis in the Liver”的最新研究成果。該研究揭示了乙醛脫氫酶2（Acetaldehyde Dehydrogenase 2, ALDH2）通過調(diào)控肝臟膽固醇從頭合成過程中一個關(guān)鍵決速酶，3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶（3-hydroxy-3-methyl glutaryl coenzyme A reductase，HMGCR）的蛋白穩(wěn)定性來影響膽固醇代謝新機(jī)制。
心血管疾病是全球發(fā)生率和死亡率排名第一的疾病，我國現(xiàn)有約3億人患有心血管疾病，動脈粥樣硬化是造成心血管疾病發(fā)生發(fā)展的主要原因之一。血清中的高膽固醇水平是心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險因素，降低膽固醇是預(yù)防和治療動脈粥樣硬化和心血管疾病的主要手段?，F(xiàn)在臨床上降膽固醇一線藥物他汀就是靶向HMGCR從而抑制膽固醇合成。
乙醛脫氫酶2（ALDH2）主要負(fù)責(zé)催化將飲酒產(chǎn)生的乙醛氧化成乙酸，以及代謝氧化應(yīng)激脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生的活性醛類等。在動脈粥樣硬化過程中，脂質(zhì)過氧化與炎癥反應(yīng)是兩個重要的風(fēng)險因素。有趣的是，人體中有一個核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)（SNP, rs671），攜帶這個突變的人群由于ALDH2酶活降低表現(xiàn)為飲酒后臉紅。該突變影響全球8%的人群，而亞洲人群中有30-50%的人攜帶該突變。人群研究的數(shù)據(jù)顯示這些人群除了喝酒臉紅外，心血管疾病的風(fēng)險也顯著增加，相關(guān)分子機(jī)制還有待進(jìn)一步明確。本試驗室前期的研究發(fā)現(xiàn)ALHD2與低密度脂蛋白受體LDLR以及AMPK相互作用，影響泡沫巨噬細(xì)胞的形成（J Clin Invest, 2019），首次闡明了一個ALDH2突變增加動脈粥樣硬化風(fēng)險的獨(dú)立于飲酒之外的分子機(jī)制。另外，既往的人群數(shù)據(jù)也顯示ALDH2突變與膽固醇代謝相關(guān)，但分子機(jī)制不明。
在本研究中，研究人員首先在ALDH2基因敲除以及rs671敲入小鼠中觀察到即使喂養(yǎng)普通食物也引起肝臟和血清中總膽固醇和低密度脂蛋白水平的升高。接著，利用代謝組學(xué)和代謝流分析發(fā)現(xiàn)ALDH2基因敲除小鼠膽固醇合成增加；小鼠膽固醇水平的升高可以被他汀類藥物抑制，提示ALDH2可能參與調(diào)控膽固醇合成酶HMGCR。在細(xì)胞實(shí)驗中, 研究人員發(fā)現(xiàn)ALDH2直接影響HMGCR的泛素化降解：ALDH2促進(jìn)HMGCR與Insig1/SCAP/gp78的相互作用，抑制膽固醇合成，這種作用在ALDH2突變體中顯著減弱。進(jìn)一步的機(jī)制研究顯示，在膽固醇升高時，線粒體的ALDH2通過線粒體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)接觸的膜結(jié)構(gòu)（Mitochondria-Associated membrane with ER, MAM）轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，促進(jìn)HMGCR的泛素化降解。在ALDH2基因敲除或者rs671敲入模型中，HMGCR的蛋白穩(wěn)定性增加從而促進(jìn)膽固醇合成（如圖所示）。該研究發(fā)現(xiàn)了一個膽固醇代謝調(diào)控的新機(jī)制，同時提示在ALDH2突變?nèi)巳盒难芗膊〉娘L(fēng)險增加可能與膽固醇代謝失調(diào)有關(guān)；臨床降膽固醇藥物他汀可以有效抑制膽固醇水平的升高。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所尹慧勇研究員為該論文通訊作者，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生仲珊珊、李露曉為該論文共同第一作者。該項工作得到了復(fù)旦大學(xué)孫愛軍教授和任駿教授、武漢大學(xué)宋保亮教授、中科院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李伯良研究員、加拿大艾伯塔大學(xué)章大衛(wèi)教授、美國佐治亞州立大學(xué)鄒明輝教授等的幫助。此課題研究得到了國家自然科學(xué)基金委（32030053和91857112）、科技部和中國科學(xué)院的資助，同時也得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持。（科技處）
乙醛脫氫酶2調(diào)控肝臟膽固醇代謝機(jī)制示意圖
論文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231721000677
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