2022年12月3日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所邱菊研究組合作的題為"Setd2 supports GATA3+ST2+ thymic-derived Treg cells and suppresses intestinal inflammation"的最新研究成果。該研究探索了Setd2對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群的表觀和轉(zhuǎn)錄調(diào)控機(jī)制。
Setd2（SET-domain-containing 2）是哺乳動(dòng)物組蛋白H3亞基36位賴氨酸（H3K36）甲基轉(zhuǎn)移酶，可以將H3K36me2 修飾為H3K36me3，是表觀遺傳中的重要調(diào)控分子，在組織細(xì)胞發(fā)育、腫瘤和炎癥中都發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞是一群具有免疫抑制功能的細(xì)胞，按照發(fā)育來源進(jìn)一步劃分為2個(gè)亞群，分別是：在胸腺發(fā)育階段即獲得Foxp3表達(dá)的胸腺源性Treg（tTreg）細(xì)胞；在外周誘導(dǎo)分化表達(dá)Foxp3的Treg（pTreg）細(xì)胞。Treg能夠通過多種機(jī)制影響腸炎和腸癌發(fā)生進(jìn)展，且其分化和功能受多種表觀遺傳修飾調(diào)控，但Setd2 對(duì) Treg 細(xì)胞的調(diào)控機(jī)制仍不清楚。
本研究發(fā)現(xiàn)Setd2可以維持小鼠腸道以及腸道相關(guān)淋巴組織中Treg細(xì)胞的自穩(wěn)態(tài)，并對(duì)腸道tTreg細(xì)胞GATA3和ST2的表達(dá)有支持作用，并抑制腸道炎癥性疾病的發(fā)生。Setd2是Treg細(xì)胞抑制T細(xì)胞激活所必需的，Setd2缺失導(dǎo)致腸道以及外周淋巴器官中T細(xì)胞高度活化。Setd2主要通過影響Treg細(xì)胞的存活來維持Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，而且是Treg細(xì)胞抑制CD45RBhigh致病性T細(xì)胞引發(fā)的腸炎以及TNBS誘導(dǎo)的腸炎所必需的。Setd2缺失導(dǎo)致腸道中Helios+ tTreg細(xì)胞百分比降低，RORγt+ pTreg細(xì)胞百分比增加，但不會(huì)影響腸道中pTreg總細(xì)胞數(shù)，說明pTreg細(xì)胞對(duì)Setd2的依賴更小。同時(shí)研究人員利用個(gè)體發(fā)生學(xué)分析、IL33 KO小鼠以及體外GATA3/ST2過表達(dá)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Setd2支持腸道中GATA3+ST2+ tTreg細(xì)胞，促進(jìn)tTreg細(xì)胞中GATA3和ST2的表達(dá)以及相互促進(jìn)作用。IL-33在Foxp3Cre-YFPSetd2flox/flox小鼠中優(yōu)先促進(jìn)Th2細(xì)胞而不是GATA3+ Treg細(xì)胞，證實(shí)了Treg細(xì)胞中Setd2表達(dá)對(duì)Th2反應(yīng)的約束。研究人員進(jìn)一步通過CHIP-seq和CUT&Tag的手段發(fā)現(xiàn)，Setd2通過調(diào)控有H3K36me3豐富沉積的啟動(dòng)子和基因內(nèi)增強(qiáng)子的活性來調(diào)控靶基因（包括Il1rl1）的轉(zhuǎn)錄。該工作為闡釋免疫細(xì)胞的表觀遺傳調(diào)控在腸炎、腸癌發(fā)生發(fā)展中的作用提供了理論基礎(chǔ)。
中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所博士生丁朝云、已畢業(yè)博士生蔡婷為該論文的第一作者，邱菊研究員、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院盛慧明教授和上海交通大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院李力研究員為共同通訊作者。安徽醫(yī)科大學(xué)的周洪教授也參與了這項(xiàng)研究工作。特別感謝中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所秦駿研究員、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心劉默芳研究員、復(fù)旦大學(xué)王綱教授對(duì)本工作的大力幫助。感謝中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究組的葉言文和魏歡歡對(duì)本研究的技術(shù)支持。該研究得到了中國(guó)科學(xué)技術(shù)部、國(guó)家自然科學(xué)基金委和上海市科學(xué)委員會(huì)的資助，同時(shí)也得到了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺(tái)和動(dòng)物平臺(tái)的支持。
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???????????????? 圖. Setd2通過調(diào)控啟動(dòng)子和基因內(nèi)增強(qiáng)子的活性來調(diào)控腸道tTreg細(xì)胞中靶基因（包括Il1rl1）的表達(dá)，同時(shí)影響腸道Treg細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，抑制腸道Th2反應(yīng)。
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