2023年3月18日，中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究組在國際期刊Nature Communications在線發(fā)表了題為“Acute liver steatosis translationally controls the epigenetic regulator MIER1 to promote liver regeneration in a study with male mice”的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)肝臟再生過程中，肝實質(zhì)細胞的MIER1表觀因子響應(yīng)脂質(zhì)動態(tài)改變，從而調(diào)控肝實質(zhì)細胞增殖再生的機制。
哺乳動物的健康肝臟組織在肝損傷后具有強大的再生能力。作為一種“新建再生”，在肝臟組織經(jīng)歷2/3肝切或者急性毒性損傷后，處于靜息期的肝臟細胞（主要為肝實質(zhì)細胞）會重新進入細胞周期進行增殖，生成新的肝臟細胞，在不到兩周的時間內(nèi)恢復全部的肝臟質(zhì)量和功能。但肝臟再生能力在脂代謝紊亂的肝臟組織中顯著減弱，如酒精或非酒精性脂肪肝、衰老肝臟等，導致肝臟損傷后無法完全恢復細胞數(shù)量和正常功能，促進了肝纖維化、肝硬化等終末期肝病的發(fā)展。同時，臨床肝臟移植手術(shù)中，供體肝臟的脂代謝異常（如脂肪肝）也會導致其無法在受體內(nèi)正常增殖，導致“小肝癥”和移植手術(shù)的失敗。
肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)對維持肝臟再生潛能非常關(guān)鍵，如在肝臟再生早期會出現(xiàn)明顯的急性脂質(zhì)積累，并且抑制上述急性脂質(zhì)積累會嚴重影響肝臟再生。但脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)如何調(diào)控肝臟再生，同時脂代謝紊亂的肝臟為何再生潛能下降，其背后的分子機制均不清晰。
為了揭示肝臟再生過程中未知的關(guān)鍵調(diào)控因子，研究人員構(gòu)建了肝臟再生的體內(nèi)大規(guī)模CRISPR篩選平臺，篩選鑒定出MIER1為關(guān)鍵再生調(diào)控因子。MIER1為中胚層誘導早期反應(yīng)蛋白（mesoderm induction early response 1），前期關(guān)于其研究較少，尚無MIER1在調(diào)控肝臟再生或者肝臟功能中的研究。研究人員通過肝切實驗發(fā)現(xiàn)MIER1作為一個表觀調(diào)控因子，在肝臟再生過程中起表觀“剎車”的作用：MIER1大量結(jié)合在細胞增殖相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域，抑制細胞增殖基因的表達，敲除MIER1可顯著促進細胞增殖相關(guān)基因的開放程度，提高增殖相關(guān)基因的表達，促進肝臟再生。
研究人員同時發(fā)現(xiàn)在肝切后小鼠的再生過程中，MIER1水平出現(xiàn)了短暫的蛋白表達量下調(diào)，并在再生完成后期恢復到肝切前水平，提示肝臟再生過程中存在MIER1的動態(tài)調(diào)控機制。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MIER1響應(yīng)肝臟再生過程中的脂質(zhì)急性積累，而脂質(zhì)急性積累通過調(diào)控MIER1的蛋白水平行使重要的表觀調(diào)控功能（圖1）：肝臟脂質(zhì)急性積累誘發(fā)肝實質(zhì)細胞的急性應(yīng)激反應(yīng)，導致核糖體翻譯過程的短暫抑制，從而影響MIER1蛋白翻譯，引起MIER1蛋白水平的動態(tài)下調(diào)；而MIER1蛋白的下調(diào)會進一步促進染色質(zhì)開放、細胞周期基因表達和肝臟再生。更有意思的是，此生理調(diào)控過程在衰老肝臟和高脂誘導的脂肪肝中明顯受損，導致MIER1一直處于一個高表達狀態(tài)，從而持續(xù)抑制細胞周期基因的表達；而敲除MIER1后衰老肝臟和高脂誘導的脂肪肝再生能力明顯提高。
綜上所述，該研究發(fā)現(xiàn)肝臟再生過程中脂質(zhì)的動態(tài)改變調(diào)控了肝臟再生事件的進行，通過大規(guī)模體內(nèi)篩選鑒定出表觀因子MIER1是介導脂質(zhì)動態(tài)信號轉(zhuǎn)變?yōu)樾迯驮偕盘柕年P(guān)鍵“橋梁”因子。在健康肝臟中，再生早期脂質(zhì)變化誘導的MIER1動態(tài)下調(diào)促進了肝臟再生；而在肝臟脂肪代謝紊亂條件下，MIER1的持續(xù)表達抑制了肝臟再生。研究體現(xiàn)了正常肝臟再生過程中脂質(zhì)代謝的時空變化與表觀重塑的高度協(xié)同性，以及病理狀態(tài)中上述協(xié)同性受損對肝臟再生修復的影響，提出了病理狀態(tài)下促進肝臟再生的潛在策略。
中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所丁秋蓉研究員為本論文通訊作者，博士生陳彥好（現(xiàn)為博后）、陳蘭蘭和吳曉珊為本論文共同第一作者。陳彥好博士為共同通訊作者。研究得到了中科院上海營養(yǎng)與健康研究所秦駿、應(yīng)浩和周犇研究員，上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院胡承教授的大力支持。研究同時得到中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金等項目基金的資助，以及中國科學院上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)中心的技術(shù)支持。
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圖1: 肝臟急性脂肪變性通過MIER1促進肝臟再生功能的機制模式圖
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