2023年5月24日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究組題為“Charting a high-resolution roadmap for regeneration of pancreatic β cells by in vivo transdifferentiation from adult acinar cells”的合作研究論文。該成果揭示了一系列影響體內(nèi)誘導(dǎo)成年小鼠腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)分化實(shí)現(xiàn)胰島β細(xì)胞再生的關(guān)鍵因子。
成年哺乳動(dòng)物再生功能性細(xì)胞的能力非常有限，但令人振奮的是，體內(nèi)轉(zhuǎn)分化通過譜系重編程過程，誘導(dǎo)其他完全分化的細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，實(shí)現(xiàn)了功能性細(xì)胞的再生。以胰腺β細(xì)胞再生為例，已有研究報(bào)道，通過Mafa，Pdx1，和Ngn3（M3因子）這三個(gè)轉(zhuǎn)錄因子的慢病毒載體，實(shí)現(xiàn)了將成年小鼠的胰腺腺泡細(xì)胞體內(nèi)誘導(dǎo)重編程為胰島β細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化過程。通過體內(nèi)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)分化再生的β細(xì)胞可以產(chǎn)生并分泌胰島素，并且在小鼠體內(nèi)不會(huì)引起排異反應(yīng)，非常有望用于治愈糖尿病。腺泡細(xì)胞是胰腺中最豐富的細(xì)胞類型，占比高達(dá)99%，可以為β細(xì)胞再生提供理想的來源，而且胰腺微環(huán)境還能促進(jìn)再生的β細(xì)胞成熟并形成胰島樣結(jié)構(gòu)。對(duì)于誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞再生β細(xì)胞這一體內(nèi)轉(zhuǎn)分化過程，目前的了解還停留在表層，細(xì)胞的命運(yùn)發(fā)生了怎樣的變化，有哪些因子在這個(gè)過程中起關(guān)鍵作用，還需要更深入的研究和解讀。
邵振研究組與同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)研究組合作開展了對(duì)體內(nèi)誘導(dǎo)成年小鼠腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為β細(xì)胞的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組研究。首先，從宏觀上看，轉(zhuǎn)分化過程的細(xì)胞軌跡在早期階段是單線的，被定義為階段一；而在后期階段是二分叉的，被定義為階段二，且分叉點(diǎn)處延伸出的兩條細(xì)胞命運(yùn)路線分別對(duì)應(yīng)重編程成功的誘導(dǎo)型β細(xì)胞和重編程失敗的細(xì)胞。分別對(duì)這兩個(gè)階段的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，p53在階段一通過調(diào)控細(xì)胞周期阻滯發(fā)揮重編程阻礙因子的作用，Dnmt3a在階段二高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞走向重編程失敗的命運(yùn)終點(diǎn)。而且，敲除p53或者降低Dnmt3a的表達(dá)水平都會(huì)提高β細(xì)胞再生的效率。總而言之，該研究描繪了體內(nèi)誘導(dǎo)成年小鼠腺泡細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為胰島β細(xì)胞的高分辨率轉(zhuǎn)錄圖譜，發(fā)現(xiàn)了一系列重要調(diào)控因子，為優(yōu)化哺乳動(dòng)物體內(nèi)再生提供了詳細(xì)的分子藍(lán)圖。
同濟(jì)大學(xué)博士劉剛、中科院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生李雅娜以及美國賓州州立大學(xué)博士生李木山為該論文的共同第一作者。同濟(jì)大學(xué)李維達(dá)教授、上海營養(yǎng)與健康研究所邵振研究員以及同濟(jì)大學(xué)張振寧副教授為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到了國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃以及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)重點(diǎn)項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)資助。
論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adg2183
圖注：該圖描述了M3因子體內(nèi)誘導(dǎo)腺泡細(xì)胞向β細(xì)胞轉(zhuǎn)分化過程中阻礙因子的工作機(jī)制設(shè)想。p53在階段一短暫地上調(diào)，作為重編程阻礙因子發(fā)揮作用。而Dnmt3a在階段二的異質(zhì)性表達(dá)可能導(dǎo)致細(xì)胞命運(yùn)發(fā)生改變：Dnmt3a的適度表達(dá)使細(xì)胞重編程成功，最終轉(zhuǎn)化為β細(xì)胞；Dnmt3a的高表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞重編程失敗，細(xì)胞最終呈現(xiàn)的分子特征包括：Ptf1a（腺泡細(xì)胞標(biāo)記基因）、Dnmt3a高表達(dá)，Ins2（β細(xì)胞標(biāo)記基因）低表達(dá)。
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