2017年6月2日，國際學術(shù)期刊Cell death and Differentiation在線發(fā)表了中國科學院上海生命科學研究院（人口健康領(lǐng)域）章海兵研究組的最新研究成果“RIP1 kinase activity-dependent roles in embryonic development of Fadd-deficient mice”。該研究揭示了細胞生死的關(guān)鍵因子RIP1的激酶活性在調(diào)控胚胎發(fā)育過程中的細胞死亡與炎癥的新機制。
細胞的生存與死亡是生物體最基本的生命活動。受體相互作用蛋白激酶-1 (RIP1)被發(fā)現(xiàn)不僅是介導細胞存活信號通路的關(guān)鍵因子，也是促進細胞程序性死亡的重要調(diào)控因子。RIP1在不同條件下的缺失，導致了包括成體出生后死亡、造血系統(tǒng)缺陷、免疫細胞發(fā)育缺陷、皮膚炎癥和腸道炎癥等多重組織器官的顯著表型。RIP1結(jié)構(gòu)上包含有一個激酶結(jié)構(gòu)域、一個RIP互作結(jié)構(gòu)域和一個死亡結(jié)構(gòu)域。盡管對RIP1調(diào)控細胞不同信號通路的機制已有很多研究，但各個結(jié)構(gòu)域在調(diào)控這些互相矛盾的功能中的作用機制還不是很清楚。
在章海兵研究員的指導下，博士研究生劉永波、范存先等通過構(gòu)建RIP1激酶結(jié)構(gòu)域不同關(guān)鍵位點突變的小鼠，發(fā)現(xiàn)激酶活性的缺失不影響成體小鼠的正常生存，但體內(nèi)體外實驗均證實RIP1激酶活性的降低會特異性的阻斷細胞程序性壞死的發(fā)生。之前研究發(fā)現(xiàn)細胞凋亡基因FADD的缺失導致的胚胎致死是細胞程序性壞死依賴的，即RIP1、 RIP3或MLKL的敲除能夠挽救FADD敲除小鼠的胚胎發(fā)育致死。因此我們利用RIP1激酶結(jié)構(gòu)域不同位點突變小鼠與FADD敲除小鼠交配，意外發(fā)現(xiàn)RIP1激酶結(jié)構(gòu)域中不同關(guān)鍵位點的突變在抑制FADD敲除小鼠的胚胎致死及介導炎癥中的作用不同。進一步對其機制探究，發(fā)現(xiàn)RIP1激酶結(jié)構(gòu)域中不同關(guān)鍵位點突變導致其激酶活性缺失程度不一致，從而導致了RIP3、MLKL的磷酸化及多聚化減弱而阻斷細胞程序性壞死的程度不同。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在FADD缺失條件下，RIP1激酶活性的降低還能誘導胚胎發(fā)育過程中過度炎癥的產(chǎn)生。RIP1的激酶活性小分子抑制劑Nec-1已經(jīng)在包括神經(jīng)退行性疾病等多種疾病的臨床研究階段，這一研究為進一步開發(fā)針對RIP1不同激酶活性位點的藥物提供理論依據(jù)及動物模型。
本研究獲得國家自然科學基金委等多項科研基金的資助。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/cdd.2017.78
圖示：不同RIP1激酶結(jié)構(gòu)域突變在抑制細胞程序性壞死中的作用
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