2020年1月17日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所時玉舫/王瑩研究組在Proceedings of the National Academy of Sciences (USA)在線發(fā)表了題為“Scd1 controls de novo beige fat biogenesis through succinate-dependent regulation of mitochondrial complex II”的研究論文。博士研究生劉軻莉以硬脂酰輔酶A去飽和酶1（Stearoyl-CoA desaturase 1, Scd1）為研究切入點，首次揭示了Scd1與琥珀酸之間的調(diào)控關(guān)系，及其決定脂肪前體細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞分化的調(diào)控機制，為預(yù)防和治療肥胖及相關(guān)代謝紊亂性疾病提供了新的策略。
米色脂肪細(xì)胞，一種能夠消耗脂肪進(jìn)行呼吸產(chǎn)熱的“好”脂肪，被認(rèn)為是抵抗肥胖的有效治療方式而備受關(guān)注。研究表明，米色脂肪可以由白色脂肪轉(zhuǎn)化形成，也能通過二者共同的前體細(xì)胞（adipose tissue derived mesenchymal stem cells, ADSCs）分化形成。事實上，諸如低溫、運動和齋戒等誘導(dǎo)米色脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的方式，是機體通過一系列復(fù)雜機制協(xié)調(diào)二者來實現(xiàn)的。除了這些傳統(tǒng)方式，如何特異性的靶向米色脂肪細(xì)胞的產(chǎn)生仍然是本領(lǐng)域研究的重點問題。
Scd1作為單不飽和脂肪酸合成的限速酶，是脂肪酸合成所必需的，為機體生命活動提供基礎(chǔ)保障的同時，也參與調(diào)節(jié)不同器官的代謝活動。時玉舫/王瑩團隊利用Scd1基因突變小鼠、基因敲除小鼠和條件性敲除小鼠，揭示了Scd1缺失對于米色脂肪細(xì)胞的促進(jìn)作用并非依賴于白色脂肪細(xì)胞的米色化，而是直接調(diào)控ADSCs向米色脂肪細(xì)胞的分化過程。ADSCs中特異敲除Scd1的小鼠明顯抵抗肥胖及其相關(guān)胰島素抵抗的發(fā)生和進(jìn)展。Scd1的缺失促進(jìn)琥珀酸的累積進(jìn)而上調(diào)線粒體復(fù)合物Ⅱ活性，最終決定脂肪前體細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞分化的傾向性。該團隊發(fā)現(xiàn)以琥珀酸單獨處理脂肪前體細(xì)胞便可以促進(jìn)其向米色脂肪細(xì)胞的分化。更重要的是，給予小鼠飲用富含琥珀酸的水可促使脂肪組織中米色脂肪的大量產(chǎn)生，使小鼠有效抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生。此項研究證明了Scd1與琥珀酸之間的負(fù)向調(diào)控關(guān)系對脂肪前體細(xì)胞向白色和米色脂肪細(xì)胞分化的決定作用，揭示了琥珀酸治療肥胖及其相關(guān)代謝紊亂性疾病的潛能，為臨床治療代謝性疾病提供了新思路。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生劉軻莉為該研究的第一作者，時玉舫研究員與王瑩研究員為共同通訊作者。該研究是中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所、上?？萍即髮W(xué)、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院和羅馬第二大學(xué)的合作研究，得到了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所孔祥銀研究員和上海交通大學(xué)李保界教授的支持以及蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院邵常順教授的指導(dǎo)。經(jīng)費支持來自于國家科技部重點研發(fā)計劃、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)專項、國家自然科學(xué)基金委、基金委中意國際合作項目、中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會等，同時研究得到上海營養(yǎng)與健康研究所公共技術(shù)平臺和動物平臺的支持和幫助。
圖注：Scd1缺失導(dǎo)致脂肪前體細(xì)胞（ADSCs）內(nèi)琥珀酸含量升高，進(jìn)而促進(jìn)線粒體復(fù)合物2活性，使得ADSCs更傾向于米色脂肪細(xì)胞分化，以此導(dǎo)致小鼠體內(nèi)米色脂肪大量累積并抵抗高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖發(fā)生。
文章鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/01/16/1914553117
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