2020年2月18日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊PNAS在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所謝東研究組的題為“Chromatin remodeling factor ARID2 suppresses hepatocellular carcinoma metastasis via DNMT1-Snail axis”的研究成果。該研究揭示了ARID2調(diào)控肝癌細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，影響肝癌轉(zhuǎn)移的作用和機(jī)制，為靶向干預(yù)肝癌轉(zhuǎn)移提供了新思路。
肝癌是目前致死率排名第三的腫瘤，很容易發(fā)生肝內(nèi)和肝外轉(zhuǎn)移，這是肝癌預(yù)后差的主要原因。上皮間充質(zhì)（Epithelial–mesenchymaltransition，EMT）轉(zhuǎn)化增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)、侵潤(rùn)及耐藥能力。因此，鑒定EMT抑制分子并且揭示其作用機(jī)制將有助于肝癌的治療。
博士后姜浩在謝東研究員的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)ARID2在轉(zhuǎn)移的肝癌組織中表達(dá)顯著下調(diào)，并和腫瘤的病理分級(jí)、器官轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān)，與肝癌患者的生存時(shí)間呈正相關(guān)。ARID2抑制肝癌細(xì)胞體外的遷移和侵潤(rùn)，以及體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。在多種肝癌小鼠模型中，ARID2敲除都促進(jìn)了肝癌細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移。機(jī)制研究揭示ARID2招募DNMT1至Snail的啟動(dòng)子區(qū)域，增強(qiáng)了啟動(dòng)子的甲基化，抑制了Snail的轉(zhuǎn)錄，從而抑制了肝癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化。此外，C2H2結(jié)構(gòu)域遭到破壞的ARID2突變體失去了轉(zhuǎn)移抑制分子的能力，并和肝癌患者的轉(zhuǎn)移及不良預(yù)后呈正相關(guān)。
這一工作揭示了ARID2在肝癌中作為轉(zhuǎn)移抑制分子的作用及機(jī)制，并為ARID2缺失的肝癌患者提供了潛在的治療靶點(diǎn)。
該項(xiàng)工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部和中國(guó)科學(xué)院的經(jīng)費(fèi)支持。姜浩為文章的第一作者，中科院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所謝東研究員、李晶晶副研究員為本文的共同通訊作者。
原文鏈接：https://www.pnas.org/content/early/2020/02/14/1914937117
野生型ARID2及ARID2功能缺失突變體在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用機(jī)制示意圖
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