2022年5月23日，生物信息學(xué)專業(yè)期刊Briefings In Bioinformatics在線發(fā)表了中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所的研究成果“MultiWaverX: Modeling latent sex-biased admixture history ”。該項工作提出了一種新方法MultiWaverX，可推斷人群性別偏向性混合歷史，并應(yīng)用該方法分析和重構(gòu)了中亞地區(qū)、中東地區(qū)以及美洲大陸的17個人群的性別偏向性基因交流歷史。
性別偏向性實際上廣泛存在于人群基因交流過程中，即特定祖源的男女遺傳貢獻存在差異。非裔美國人（African Americans）和拉丁裔美洲人（Hispanic Americans or Latino American）為學(xué)界熟知的存在性別偏向性混合的人群。性別偏向性混合的研究對了解人群形成和演化歷程、理解現(xiàn)代人類遺傳差異、以及指導(dǎo)醫(yī)學(xué)研究都有重要的理論意義和應(yīng)用價值。然而，受限于分析方法，人群演化歷史上錯綜復(fù)雜的基因交流中存在的性別偏向性長期以來未得到充分研究，特別是一些經(jīng)歷過多次而復(fù)雜基因交流歷史的人群，曾經(jīng)發(fā)生的不同方向的性別偏向混合往往被忽視。MultiWaverX的提出在很大程度上為這些問題的解決提供了新方法和新思路。
圖 1. MultiWaverX 算法流程圖
MultiWaverX是在研究團隊前期提出的算法MultiWaver基本模型和方法的基礎(chǔ)上進一步發(fā)展而來，特別是植入了性別偏向性混合歷史推斷模塊。其具體算法可以分為以下三個步驟（圖1）：（1）基于常染色體的祖先片段長度分布信息，利用最大期望算法（EM algorithm）或二分搜索算法（Binary Search algorithm）估計不同混合模型下混合時間和常染色體混合比例等參數(shù)，進而利用似然比檢驗（Likelihood ratio test）或貝葉斯信息準(zhǔn)則（Bayes Information Criterion）選擇最優(yōu)混合模式。（2）在第一步確定的混合模式下，基于X染色體的祖先片段長度分布信息估計X染色體的混合比例。（3）針對每個祖先人群的每波混合事件，結(jié)合常染色體和X染色體的混合比例計算男性貢獻比例，從而判斷性別偏向性方向以及程度。相比于傳統(tǒng)方法，MultiWaverX有如下兩個優(yōu)勢：首先，該方法可以準(zhǔn)確地估計混合波數(shù)以及每波混合事件的混合時間、混合比例和性別偏向性混合參數(shù)，為后續(xù)性別偏向混合歷史的精細化重構(gòu)打下基礎(chǔ)；其次，該方法充分利用常染色體與X染色體共享歷史事件的規(guī)律，通過數(shù)據(jù)量相對更豐富的常染色體推斷人群混合模式，進而估計性別偏向性參數(shù)，可以有效克服由于X染色體較短，數(shù)據(jù)量較小帶來的模型推斷不穩(wěn)定的缺陷。系統(tǒng)的模擬驗證數(shù)據(jù)表明，MultiWaverX在不同混合模式下估計性別偏向性參數(shù)均有較高的準(zhǔn)確性，在應(yīng)對各類數(shù)據(jù)噪聲時也表現(xiàn)出一定的穩(wěn)健性。此外，研究團隊依據(jù)混合過程中特定祖先人群男性貢獻比例的變化趨勢，進一步將性別偏向性混合模型歸納為以下五種（圖2）：穩(wěn)定模型（steady model）、增強模型 (enhanced model)、減弱模型（dilution model）、波動模型（turnover model）、抵消模型（cancellation model）。其中，性別偏向抵消模型最為特殊，性別偏向信號在經(jīng)歷多次方向相反的混合事件后得以抵消。研究團隊在分析實際數(shù)據(jù)時，發(fā)現(xiàn)中國西北少數(shù)民族哈薩克族是該混合模型的代表人群。哈薩克族主要居住于中國西北地區(qū)，其主要遺傳成分來自東亞和歐洲祖先人群，且混合比例比在常染色體和X染色體水平上均為60：40，若使用傳統(tǒng)方法進行推斷，結(jié)果均為無性別偏向混合。而通過MultiWaverX分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)該人群呈現(xiàn)出早期歐洲男性為主（約3000年前），近期東亞男性為主（約750年前）的兩波性別偏向性混合歷史。
圖 2. 性別偏向性混合模型分類及流程圖
現(xiàn)代人類歷史進程錯綜復(fù)雜，帝國的興起與衰敗，奴隸貿(mào)易與戰(zhàn)爭，人群的擴張與遷徙都對人群遺傳混合產(chǎn)生了深遠的影響。應(yīng)用上，研究團隊選取全球典型混合人群分布區(qū)域，中亞、中東以及美洲大陸為例，分別解析其性別偏向性混合歷史，重構(gòu)了全球人群性別偏向混合圖譜（圖3）。人群基因組數(shù)據(jù)來源于千人基因組計劃（KGP）和人類基因組多樣性項目（HGDP）等公共開放數(shù)據(jù)集。中亞地區(qū)位于歐亞大陸的腹心地帶，對于促進東西方文化、經(jīng)濟與基因交流起著重要的作用，從古至今，歐亞大陸上復(fù)雜的人口流動歷史也不斷塑造著這片土地的遺傳多樣性。青銅時代歐洲人群東遷、公元前334至324年間的亞歷山大東征以及始于公元前130年間的古絲綢之路都促進了早期歐亞大陸不同國家、不同文明之間的交流與碰撞。公元13世紀(jì)初，蒙古帝國的興起以及成吉思汗西征進一步推動了東西方在經(jīng)濟、文化、宗教等方面的交流。研究團隊基于中亞地區(qū)混合人群的分析結(jié)果表明該地區(qū)混合事件可以大致分為兩波，其中較久遠的一波發(fā)生在距今2500至3300年間，主要表現(xiàn)為歐洲男性與東亞女性為主的混合，而較為近期的一波大致為距今500至900年前，其性別偏向主要為東亞男性為主的混合。公元7世紀(jì)，阿拉伯奴隸貿(mào)易與擴張促進了亞歐非三大洲內(nèi)各個封建文明之間的經(jīng)濟文化交流，推動了印度洋和地中海區(qū)域海上貿(mào)易的繁榮與發(fā)展，而位于亞歐非三洲交界的中東地區(qū)也為進一步了解人類進化歷史提供了重要信息?；谥袞|地區(qū)混合人群的研究結(jié)果表明其混合時間大致為距今1600年前，且混合偏向主要表現(xiàn)為歐洲男性與非洲女性。15世紀(jì)末，隨著地理大發(fā)現(xiàn)、新航路的開辟以及跨大西洋奴隸貿(mào)易的興起，大洲之間相對孤立的狀態(tài)進一步被打破。基于美洲大陸混合人群的分析表明該地區(qū)人群混合時間大致處于距今400至500年前，且性別偏向為歐洲男性與非洲女性或美洲原住民人群女性為主的混合。以上歷史事件均對現(xiàn)代人類性別偏向性混合產(chǎn)生了深遠的影響，MultiWaverX的提出也為進一步解析世界人群遺傳多樣性形成和演化機制提供了新的方法和思路。
圖 3. 現(xiàn)代人類演化歷史上性別偏向性混合模式示意圖
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士研究生張瑞、北京交通大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計學(xué)院倪旭敏副教授、國科大畢業(yè)生苑鍇博士為該論文共同第一作者，復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院/附屬中山醫(yī)院徐書華教授為通訊作者。該項工作獲得了國家自然科學(xué)基金委、中國科學(xué)院先導(dǎo)專項、英國皇家學(xué)會牛頓基金、上海市科委、中央高?；究蒲袑ｍ椀榷囗椈鸬馁Y助。
論文鏈接：https://academic.oup.com/bib/advance-article-abstract/doi/10.1093/bib/bbac179/6590437
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