2024年12月29日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所Andrew Teschendorff研究組在學(xué)術(shù)期刊Aging發(fā)表了題為“Cell-type specific epigenetic clocks to quantify biological age at cell-type resolution”的封面文章。該研究利用表觀遺傳時鐘量化單一細(xì)胞類型的生物衰老，并為構(gòu)建更有意義的分子時鐘指引了方向。
表觀遺傳時鐘是用于測量實際年齡和生物年齡的一種機器學(xué)習(xí)預(yù)測器，在許多科研領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用，可用于監(jiān)測健康衰老或檢驗抗衰老干預(yù)措施在人體和動物模型中的功效。然而，表觀遺傳時鐘的構(gòu)建和解讀的一大挑戰(zhàn)，是復(fù)雜組織中潛在的細(xì)胞類型異質(zhì)性，因為這些組織的細(xì)胞類型組成會隨著年齡發(fā)生變化。當(dāng)前的表觀遺傳時鐘是由兩個過程組成的復(fù)合體：一個“外在”過程捕捉細(xì)胞類型組成的年齡相關(guān)變化，另一個“內(nèi)在”過程捕捉發(fā)生在單個細(xì)胞類型中的年齡相關(guān)表觀遺傳（DNA 甲基化）變化。目前尚不清楚表觀遺傳時鐘的準(zhǔn)確性，有多少歸因于這些不同的外在和內(nèi)在衰老過程。此外，如何將“內(nèi)在”過程量化為單個細(xì)胞類型的衰老過程也尚不清楚。因此，有待提出一種在細(xì)胞類型分辨率上量化生物衰老的方法。
研究團(tuán)隊利用大量的血液和腦組織 DNA 甲基化數(shù)據(jù)集，展示表觀遺傳時鐘在血液中高達(dá) 39%的準(zhǔn)確性是受na?ve?T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞比例的潛在變化所驅(qū)動。而在腦組織中，這一“外在”過程的占比要低得多（12%），主要由神經(jīng)元亞群的變化所驅(qū)動。Andrew Teschendorff研究員表示：“人們很長時間以來一直知道血液的衰老與na?ve?T細(xì)胞比例的變化有關(guān)，我們的工作現(xiàn)已量化了這種外在過程對表觀遺傳時鐘準(zhǔn)確性的貢獻(xiàn)。這些貢獻(xiàn)，目前只是下限，隨著我們逐漸掌握更好的方法，以更高的細(xì)胞分辨率量化細(xì)胞類型比例，這個貢獻(xiàn)值可能會上升。”
研究團(tuán)隊開發(fā)了一種在細(xì)胞類型分辨率上量化生物衰老的統(tǒng)計方法，構(gòu)建了兩種組織類型（大腦和肝臟）的細(xì)胞類型特異性 DNA 甲基化時鐘，證明了與Horvath鐘等泛組織鐘相比，神經(jīng)元和肝細(xì)胞特異性時鐘在純化的神經(jīng)元和肝細(xì)胞中能更準(zhǔn)確地預(yù)測實際年齡。與組織特異性或泛組織時鐘相比，這些細(xì)胞類型特異性表觀遺傳時鐘能更好地估計生物年齡。研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細(xì)胞特異性時鐘在阿爾茨海默病患者的顳葉中顯示出特別顯著的年齡加速，這強化了膠質(zhì)細(xì)胞中的表觀遺傳學(xué)變化可能是神經(jīng)退行性疾病的重要影響因素的觀點。與之一致的是，近期發(fā)表的DamAge 時鐘，其CpG 可能與促進(jìn)不良健康結(jié)果有因果關(guān)系，研究團(tuán)隊的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞特異性時鐘中，?CpG 與構(gòu)成 DamAge 時鐘的 CpG 顯著重疊。正如文章通訊作者Andrew Teschendorff所說：“神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞特異性時鐘中的 CpG ，能被關(guān)聯(lián)到已被證實與神經(jīng)退行性疾病有因果關(guān)系的基因，表明我們正在朝著構(gòu)建更有意義的分子時鐘的正確方向邁進(jìn)。”接下來，研究團(tuán)隊將進(jìn)一步探索年齡相關(guān)表觀遺傳變化與神經(jīng)退行性疾病之間的因果關(guān)系。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士生童惠格和郭曉龍為文章的共同第一作者，Andrew Teschendorff研究員為通訊作者。該工作獲得國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院的資助。文中分析的數(shù)據(jù)集來自公開數(shù)據(jù)庫。
原文鏈接：https://doi.org/10.18632/aging.206184
圖：表觀遺傳時鐘是一個復(fù)合物，它反映了兩種衰老過程，一個是細(xì)胞組成與年齡相關(guān)的變化（“外在的”），另一個是單一細(xì)胞類型內(nèi)與年齡相關(guān)的DNA甲基化變化（“內(nèi)在的”）。這些變化可能在不同細(xì)胞類型之間有所不同，因此構(gòu)建特定細(xì)胞類型的表觀遺傳時鐘至關(guān)重要。研究團(tuán)隊對大腦和血液中衰老的內(nèi)在過程進(jìn)行了量化。在血液中，外在過程的影響要大得多，這是由于免疫細(xì)胞組成與年齡變化顯著相關(guān)。通過比較阿爾茨海默病患者前額葉和顳葉的表觀遺傳時鐘估計值與對照組的估計值，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在阿爾茨海默病患者中，膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元時鐘會發(fā)生加速，而Horvath和其他非細(xì)胞類型特異的時鐘則沒有發(fā)生加速，膠質(zhì)細(xì)胞時鐘在阿爾茨海默病患者中顯示出最顯著的年齡加速。
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