4月2日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究組聯(lián)合多家單位，在Science Translational Medicine期刊發(fā)表題為“Site specific methylation of SRSF2P95H?by SETD2 inhibits MDSCs-mediated proinflammatory niche formation in mouse models of myelodysplastic syndrome”的研究成果。該研究從表觀修飾與異常剪接等層面，揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2在骨髓異常綜合征（MDS）中調(diào)控免疫抑制性骨髓微環(huán)境形成的作用及機(jī)制。研究通過動物模型驗(yàn)證，提出CEACAM1-4/IL-1β（CEACAM1-4：癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子1剪接體；IL-1β：白細(xì)胞介素-1β）靶向策略在SRSF2P95突變型MDS中的潛在應(yīng)用價(jià)值。
研究團(tuán)隊(duì)通過分析攜帶SRSF2突變的MDS患者骨髓造血干祖細(xì)胞（HSPC）的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)SRSF2突變患者的HSPC向髓源抑制性細(xì)胞（MDSC）的分化偏倚能力增加，炎性通路顯著激活，同時(shí)HSPC中SETD2顯著低表達(dá)且與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。同時(shí)遺傳型模型證實(shí)，SETD2缺失可加重Srsf2P95H/+小鼠的HSPC分化偏倚能力，導(dǎo)致MDSC異常擴(kuò)增，同時(shí)形成炎癥因子IL-1β高表達(dá)的炎性骨髓微環(huán)境，同時(shí)抑制殺傷性T細(xì)胞、自然殺傷性T細(xì)胞等的增殖與功能，形成免疫抑制性骨髓微環(huán)境（iBMN），顯著促進(jìn)MDS疾病進(jìn)展。
進(jìn)一步機(jī)制研究揭示，SETD2通過催化SRSF2P95H蛋白K17和K65位點(diǎn)的甲基化修飾來抑制SRSF2P95H突變介導(dǎo)的CEACAM1-4異常剪接體的增加。CEACAM1-4剪接體異常升高可激活HSPC中的JAK2-STAT3信號通路，引起細(xì)胞膜表面胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致胞內(nèi)胱氨酸水平升高。胱氨酸的異常積累進(jìn)一步促進(jìn)炎性因子IL-1β和IL1F9的分泌，促進(jìn)HSPC向多形核型髓源性抑制性細(xì)胞（PMN-MDSCs）的分化偏倚，并抑制骨髓微環(huán)境中T細(xì)胞功能，最終形成iBMN并加劇MDS疾病進(jìn)展。
在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)提出，靶向CEACAM1-4/IL-1β通路可顯著緩解MDS中的免疫抑制性骨髓微環(huán)境并延緩疾病進(jìn)展，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。該研究為理解SRSF2突變型MDS的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論依據(jù)，并為相關(guān)靶向治療策略的開發(fā)提供了重要線索。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所博士后李子娟、博士生趙木英，上海市第六人民醫(yī)院王柔嘉醫(yī)師及海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院劉娜助理研究員為論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所王蘭研究員、上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院孫曉建研究員、上海市第六人民醫(yī)院常春康主任及西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院賀鵬程主任為論文通訊作者。該研究得到了科技部、國家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目的支持。該工作得到了陳竺院士、陳賽娟院士的指導(dǎo)，以及中山大學(xué)腫瘤防治中心血液腫瘤科梁洋主任和美國西北大學(xué)范伯格醫(yī)學(xué)院劉巖教授的大力支持。
原文鏈接：https://doi.org/10.1126/scitranslmed.adv1065
推送單元：王蘭研究組、科技規(guī)劃與任務(wù)處
圖：SETD2調(diào)控骨髓異常綜合征免疫抑制微環(huán)境形成的機(jī)制及靶向策略
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